Stwardnienie rozsiane

[cedric]

siarczyny obniżają wit.B1, zwiększają zapotrzebowanie na molibden

https://www.naturalnews.com/2025-10-02- ... -risk.html

Narażenie na dwutlenek siarki wiąże się z 23% wzrostem ryzyka rozwoju SLA10.02.2025 // Lance D Johnson // 720 wyświetleńTagi: Zanieczyszczenie powietrza , ryzyko SLA , zły stan zdrowia , złe zanieczyszczenie , zła nauka , zapalenie mózgu , przepisy dotyczące czystego powietrza , elektrownie węglowe , detoksykacja , spaliny diesla , zdrowie środowiskowe , metale ciężkie , emisje przemysłowe , choroby neurodegeneracyjne , neuroprotekcja , neurotoksyny , zagrożenia zawodowe , stres oksydacyjny , kryzys zdrowia publicznego , badania , cicha epidemia , dwutlenek siarki

Przełomowe kanadyjskie badanie wykazało związek między długotrwałą ekspozycją na dwutlenek siarki (SO?) a 23-procentowym wzrostem ryzyka zachorowania na SLA — nawet przy stężeniach znacznie niższych od obecnych norm bezpieczeństwa.

SO2, produkt uboczny spalania paliw kopalnych, takich jak węgiel i olej napędowy, był jedynym zanieczyszczeniem spośród badanych (wraz z dwutlenkiem azotu, ozonem i drobnymi cząstkami stałymi), które wykazywało stałe, istotne powiązanie z ALS.

Ryzyko było największe w okresie od pięciu do dziesięciu lat przed wystąpieniem objawów, co sugeruje, że w momencie diagnozy SLA szkody mogą być już nieodwracalne.

Głównymi winowajcami są prawdopodobnie nie tylko spaliny samochodowe, ale także działalność przemysłowa. Rodzi to pytania o bezpieczeństwo osób mieszkających w pobliżu elektrowni, fabryk i kopalni.

Badanie podważa założenie, że obecne przepisy dotyczące jakości powietrza mają charakter ochronny, ponieważ szkodliwe skutki zaobserwowano przy poziomach SO2 cztery razy niższych od „bezpiecznego” progu w Kanadzie.

Naukowcy ostrzegają, że SO? może przyspieszyć neurodegenerację u osób predysponowanych do SLA, zmieniając powoli rozwijające się ryzyko biologiczne w pełnowymiarowy kryzys.
Choroba bez litości – a teraz podejrzany bez twarzy
SLA, często nazywane chorobą Lou Gehriga, to koszmar pod każdym względem. Atakuje komórki nerwowe odpowiedzialne za ruchy dowolne, stopniowo paraliżując ofiary, pozostawiając ich umysły w stanie nienaruszonym. Większość umiera w ciągu trzech do pięciu lat od diagnozy, zazwyczaj z powodu niewydolności oddechowej. Choroba nie oszczędza nikogo – słynny fizyk Stephen Hawking żył z nią przez dziesięciolecia, ale większość umiera znacznie szybciej. A jednak, pomimo swojej brutalności, SLA pozostaje tajemnicą. Tylko około 10 procent przypadków jest związanych z odziedziczonymi mutacjami genetycznymi. Pozostałe – 90 procent wszystkich diagnoz – są klasyfikowane jako „sporadyczne”, co oznacza, że ​​ich przyczyna jest nieznana. A przynajmniej była.


Od lat naukowcy podejrzewali, że toksyny środowiskowe odgrywają rolę. W końcu skupiska ALS obserwowano w pobliżu obiektów przemysłowych, baz wojskowych, a nawet regionów rolniczych, gdzie pestycydy są intensywnie stosowane. Badania powiązały tę chorobę z metalami ciężkimi, rozpuszczalnikami, a nawet urazami mózgu. Ale zanieczyszczenie powietrza? To nowsze – i znacznie bardziej alarmujące – odkrycie. Wcześniejsze badania sugerowały powiązania między ALS a drobnymi cząstkami stałymi (PM2,5) i dwutlenkiem azotu (NO?), które powszechnie występują w spalinach samochodowych i emisjach przemysłowych. Ale dwutlenek siarki? To był duch w maszynie, zanieczyszczenie, o którym nikt nie mówił.


Aż do teraz.


Kanadyjskie badanie, opublikowane w czasopiśmie Environmental Research, nie tylko wykazało związek między SO2 i SLA — wykazało, że SO2 było jedynym zanieczyszczeniem, które miało znaczenie. Podczas gdy NO2, ozon i PM2,5 nie wykazywały istotnego związku z chorobą, SO2 wyróżniało się niczym flara w ciemności. Z każdym wzrostem długotrwałej ekspozycji na SO2 o 0,14 części na miliard (ppb) prawdopodobieństwo wystąpienia SLA wzrastało o 23 procent. A oto haczyk: ten wzrost jest znacznie poniżej poziomu uznawanego przez Kanadę za bezpieczny. Norma jakości powietrza dla SO2 w tym kraju wynosi 2,0 ppb — co oznacza, że ​​szkody wyrządzane są na poziomach czterokrotnie niższych od progu, który powinien nas chronić.


„Widzimy więc” – wyjaśnia dr Marc Saucier, jeden z głównych badaczy – „że obecne standardy mogą nie być wystarczająco rygorystyczne. Jeśli SO? przyczynia się do SLA na takim poziomie, to mamy do czynienia z poważnym problemem zdrowia publicznego”.

Niewidzialny zabójca: Jak SO? wkrada się do naszych ciał i mózgów
Dwutlenek siarki nie tylko unosi się w powietrzu, nieszkodliwie. Kiedy go wdychamy, rozpuszcza się w wyściółce płuc, tworząc kwas siarkowy – żrący związek, który wywołuje stany zapalne i stres oksydacyjny. Stamtąd przedostaje się do krwiobiegu, gdzie może przekroczyć barierę krew-mózg, ostatnią linię obrony organizmu przed intruzami nerwowymi. Po dostaniu się do mózgu, SO? nie tylko powoduje uszkodzenia, ale wręcz je przyspiesza.


Badania na zwierzętach wykazały, że przewlekła ekspozycja na SO2 prowadzi do:


Neurozapalenie, w którym komórki układu odpornościowego mózgu zaczynają działać z nadmierną intensywnością, atakując zdrową tkankę.

Zakłócone przekazywanie sygnałów synaptycznych, upośledzające sposób komunikacji neuronów.

Nagromadzenie błędnie sfałdowanych białek, charakterystyczne dla chorób neurodegeneracyjnych, takich jak SLA i choroba Alzheimera.

Uszkodzenia oksydacyjne, które osłabiają mechanizmy obronne komórek i przyspieszają śmierć neuronów.
W jednym szczególnie ponurym eksperymencie szczury wystawione na działanie SO₂ w stężeniach porównywalnych z poziomami w obszarach przemysłowych rozwinęły upośledzenie funkcji poznawczych, dysfunkcję motoryczną i uszkodzenia mózgu – wszystko to wskazywało na to, że zanieczyszczenie niszczy ich układ nerwowy. A gdy SO₂ łączy się z innymi zanieczyszczeniami, takimi jak PM₂,5, efekty są synergistyczne – co oznacza, że ​​całość jest znacznie gorsza niż suma poszczególnych składników.


„Pomyślcie o tym jak o wojnie chemicznej w zwolnionym tempie toczącej się w organizmie” – mówi dr Lisa Miller, neurotoksykolog z Uniwersytetu Kalifornijskiego. „SO? nie tylko pogłębia szkody, ale je wzmacnia. Jeśli ktoś ma już genetyczną predyspozycję do SLA, to właśnie to zanieczyszczenie może być tym, co doprowadzi go do skrajności”.

Koszt ludzki: historie z linii frontu
Liczby są miażdżące, ale ludzkie historie, które się za nimi kryją, są druzgocące. Weźmy Nowy Brunszwik w Kanadzie, gdzie przeprowadzono badanie. To prowincja znana z lasów, rybołówstwa i ośrodków przemysłowych – elektrowni, celulozowni i kopalni, które od dawna emitują do powietrza SO₂. Naukowcy odkryli, że pacjenci z SLA objęci badaniem mieli znacznie wyższą ekspozycję na SO₂ niż ich zdrowi rówieśnicy, nawet po uwzględnieniu takich czynników jak wiek, płeć i status społeczno-ekonomiczny.


Jednym z tych pacjentów był James MacLeod, emerytowany nauczyciel z Saint John, miasta o bogatej historii przemysłu ciężkiego. U Jamesa zdiagnozowano SLA w 2018 roku. Do 2020 roku poruszał się na wózku inwalidzkim. W 2021 roku nie mógł już mówić. Jego żona, Margaret, nadal mieszka w tym samym domu, w którym wychowywali dzieci – domu oddalonym o niecałe trzy kilometry od elektrowni węglowej.


„Nigdy nie myśleliśmy o powietrzu” – mówi Margaret drżącym głosem. „Ufasz, że ktoś dba o bezpieczeństwo. Ale teraz zastanawiam się – ilu ludzi tutaj wdycha to samo, co mogło zabić mojego męża?”


Historia Jamesa nie jest wyjątkowa. W „Pasie Rdzy” w Ohio, gdzie huty stali i elektrownie węglowe są obecne od stulecia, wskaźniki zachorowań na SLA są o 25% wyższe niż średnia krajowa. W północnych Włoszech, w pobliżu stref przemysłowych, naukowcy odkryli podobne skupiska. A w Chinach, gdzie poziom SO2 w niektórych miastach przyćmiewa ten w Ameryce Północnej, liczba zachorowań na SLA rośnie w alarmującym tempie.


Implikacje tego badania są oszałamiające. Jeśli SO₂ rzeczywiście przyczynia się do rozwoju SLA , to miliony ludzi mieszkających w pobliżu stref przemysłowych, autostrad lub elektrowni węglowych mogą być zagrożone. I w przeciwieństwie do czynników genetycznych, jest to coś, co możemy kontrolować.


Źródła obejmują:


MedicalXPress.com


ScienceDirect.com


Enoch, Brighteon.ai

[cedric]

https://www.sciencedirect.com/science/a ... 7924001284

Mikrobiom i mikroskładniki odżywcze w SLA: od nowych mechanizmów do nowych metod leczenia
Linki autora otwierają panel nakładkiJun Sun a b
, Yongguo Zhang a

https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00441

Abstrakt
Stwardnienie zanikowe boczne (SLA) to choroba neurodegeneracyjna . Pomimo szeroko zakrojonych badań, leczenie SLA nadal stanowi wyzwanie. Najnowsze badania nad SLA wykazały, żedysbioza (np. utrata różnorodności mikrobiologicznej i korzystnych funkcji mikrobioty jelitowej) jest skorelowana ze stanem zapalnym jelit i zmianą integralności jelit w SLA. Nowe koncepcje oraz rola mikrobiomu i metabolitów mikrobiologicznych w patogenezie SLA poprzez oś jelito-mikrobiom-neuron są powoli dostrzegane przez neurologów . W niniejszym artykule omówimy ostatnie postępy w badaniach nad SLA w zakresie mikrobiomu , w tym bakterii, grzybów i wirusów. Przedstawimy również naszą wiedzę na temat metabolitów mikrobiologicznych w SLA. Mikroodżywianie odnosi się do spożycia niezbędnych witamin, minerałów i innych mikroskładników odżywczych . Podsumujemy literaturę dotyczącą mikroodżywiania i SLA. Ponadto rozważymy wzajemne interakcje mikrobiomu i mikroodżywiania w przebiegu i leczeniu SLA. Ponadto proponujemy, aby badania mechanistyczne i translacyjne, które przechodzą od zawieszenia niewiary do przekonującej pomysłowości oraz od badań laboratoryjnych do stosowania przy łóżku pacjenta, pozwoliły na opracowanie nowych strategii diagnozy i leczenia SLA.
Streszczenie graficzne
Obraz 1
Pobierz: Pobierz obraz w wysokiej rozdzielczości (240 KB)
Pobierz: Pobierz obraz w pełnym rozmiarze
Poprzedni artykuł w tym numerze
Następny artykuł w tym numerze
Słowa kluczowe
OUNGrzybyOś jelitowo-mózgowaMikrobiomWitaminaWirus
Wstęp
SLA , znane również jako choroba Lou Gehriga, jest chorobą neurodegeneracyjną charakteryzującą się postępującą śmiercią neuronów ruchowych oraz zanikiem mięśni szkieletowych i paraliżem [ 1 ]. Większość pacjentów umiera w ciągu 5 lat od wystąpienia choroby. Ryzyko zachorowania na SLA w ciągu życia wynosi około 1 na 472 u kobiet i 1 na 350 u mężczyzn [ 2 ]. Ponieważ SLA jest chorobą zależną od wieku, można spodziewać się wzrostu częstości występowania SLA wraz ze wzrostem populacji USA i starzeniem się społeczeństwa. Przyczyną SLA jest połączenie czynników genetycznych i środowiskowych . Około 90% przypadków to sporadyczne SLA (sALS), a 5–10% to rodzinne SLA [ 3 ] z powodu mutacji genetycznych . W przypadku fALS zidentyfikowano ponad 30 genów, w tym dysmutazę ponadtlenkową (SOD1), otwartą ramkę odczytu chromosomu 9 72 (C9orf72) i TDP-43, gen kodujący białko wiążące DNA o masie cząsteczkowej 43 kDa, odpowiadające za transaktywną odpowiedź (TAR). Czynniki środowiskowe obejmują służbę wojskową, rozmieszczenia, narażenie [ 4 , 5 ], zmiany stylu życia (np. dym papierosowy i dieta) oraz zmiany mikrobiomu . Z nieznanych jeszcze przyczyn weterani są dwa razy bardziej narażeni na diagnozę ALS niż ogół populacji [ 4 ]. Mikrobiom odnosi się do bilionów mikroorganizmów, w tym bakterii, grzybów i wirusów, które żyją w ludzkim ciele i odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu ogólnego zdrowia gospodarza i rozwoju wielu chorób. Zmniejszona różnorodność bakterii koreluje z różnymi chorobami człowieka, w tym chorobą Parkinsona [ 6 , 7 ], chorobą Alzheimera [ [8] , [9] , [10] ] i SLA [11] , [12] , [13] . Dysbioza (np. utrata różnorodności mikroorganizmów w mikrobiomie jelitowej) koreluje ze stanem zapalnym jelit i zmianą integralności jelit [ 14 , 15 ]. Najnowsze badania nad SLA przeprowadzone w naszym laboratorium i innych laboratoriach wykazały powiązania dysbiozy jelitowej z SLA [11] , [16] , [17] , [18] , [19] .
Pomimo intensywnych wysiłków badawczych nie ma skutecznego lekarstwa na SLA. Dostępne metody leczenia mają na celu łagodzenie objawów i poprawę jakości życia pacjentów z SLA. Riluzol był pierwszym zatwierdzonym przez FDA lekiem do leczenia SLA i przypuszcza się, że zmniejsza neurotransmisję glutaminergiczną poprzez blokowanie kanałów sodowych bramkowanych napięciem w neuronach presynaptycznych. Riluzol wydłuża życie pacjenta o kilka miesięcy [ 20 ], ale nie miał znaczącego wpływu na siłę mięśni. Radicava [ 21 ] została zatwierdzona w maju 2017 r. Uważa się, że Radicava działa jako środek przeciwutleniający, spowalniając postęp choroby u wysoce wyselekcjonowanych pacjentów z wczesnym początkiem i szybko postępującą chorobą [ 21 ]. Nowy lek na SLA Relyvrio (AMX0035) został zatwierdzony we wrześniu 2022 r. Fenobutyran sodu jest jednym z dwóch składników tego nowego leku, który może zapobiegać obumieraniu komórek nerwowych poprzez blokowanie sygnałów stresu. Jednak w marcu 2024 roku doniesiono, że Relyvrio nie spowolnił choroby i nie wykazał poprawy w żadnych parametrach drugorzędnych, takich jak siła mięśni, w dużym badaniu klinicznym ( https://www.science.org/content/blog-po ... ails-again ). W związku z tym nadal istnieje pilna potrzeba opracowania nowych metod leczenia SLA i poprawy jakości życia pacjentów z SLA.
W 2017 roku nasza praca badawcza wykazała korzystną rolę metabolitu drobnoustrojów maślanu [ 22 ] . W ciągu ostatnich kilku lat nowe koncepcje mikrobiomu jelitowego i metabolitów drobnoustrojów w patogenezie ALS zostały powoli rozpoznane przez neurologię . W niniejszym przeglądzie/perspektywie omówimy ostatnie postępy mikrobiomu w ALS. Mikroodżywianie, które odnosi się do spożycia niezbędnych witamin, minerałów i innych mikroskładników odżywczych . Podsumujemy literaturę związaną z mikroodżywianiem i ALS. Omówimy naszą wiedzę na temat metabolitów drobnoustrojów w ALS. Ponadto rozważymy wzajemne interakcje mikrobiomu i mikroodżywiania w perspektywie postępu i leczenia ALS. Przejście od zawieszenia niedowierzania do przekonującej pomysłowości oraz od badań laboratoryjnych do stosowania przy łóżku pacjenta powinno pozwolić na lepsze zrozumienie diagnozy i leczenia ALS.
Mikrobiom i funkcje jelit w SLA
Donieśliśmy, że pacjenci z ALS mają podwyższony stan zapalny jelit i dysbiozę : zmniejszoną liczbę korzystnych bakterii i zmianę profilu bakteryjnego [11] . U wszystkich badanych przez nas pacjentów z ALS stwierdzono zmiany w mikrobiomie jelitowym , charakteryzujące się niską różnorodnością mikrobiomu w porównaniu do zdrowych kohort o względnie nienaruszonej obfitości. Większość pacjentów miała objawy zapalenia jelit : podwyższone markery zapalne ( wydzielnicze IgA w kale , kalprotektyna i/lub eozynofilowe białko X). U badanych przez nas pacjentów z ALS dysbioza koreluje z podwyższonymi markerami zapalnymi ( wydzielnicze IgA w kale , kalprotektyna i/lub eozynofilowe białko X) w stolcu [ 11 ]. ALS to choroba układowa obejmująca dysfunkcję wielu narządów [ [23] , [24] , [25] ]. U pacjentów z ALS zaparcia są częste i przypuszczalnie wieloczynnikowe - związane z odwodnieniem, brakiem błonnika pokarmowego i zmniejszoną aktywnością fizyczną. Jednakże odnotowano opóźnione opróżnianie żołądka i opóźniony czas pasażu jelitowego nawet w przypadku braku objawów, co sugeruje dysfunkcję autonomiczną [ 23 ].
Pojawiające się dowody sugerują, że zmieniony mikrobiom może występować przed objawami nerwowo-mięśniowymi i potencjalnie przyczyniać się do rozwoju lub postępu SLA. Aby przetestować tę hipotezę, wykorzystaliśmy myszy SOD1 G93A (G93A) posiadające mutację ludzkiego genu SOD1 SOD1 G93A , która odzwierciedla upośledzenie neuronów i mięśni u ludzi w SLA. Stwierdziliśmy, że myszy G93A miały zmniejszone stężenie Butyrivibrio Fibrisolve produkującego maślan, zaburzone połączenia szczelne jelit [ 16 ] i zwiększoną ilość prozapalnej cytokiny IL-17 [ 16 ]. Zidentyfikowaliśmy niezwykły nieprawidłowy profil mikrobiomu w jelitach myszy SOD1 G93A , który zawierał znacząco zmniejszoną liczbę bakterii produkujących maślan [ 16 , 26 ]. Zmiany w funkcjonowaniu jelit wystąpiły u młodych myszy G93A przed wystąpieniem choroby SLA, co wskazuje, że nieprawidłowości bariery śluzówkowej mogą wystąpić przed spadkiem funkcji nerwowo-mięśniowych w SLA [ 26 ]. Wiadomo, że układ nerwowy jelit (ENS) kontroluje ruchliwość jelit [ 27 ] i współdziała z mikrobiomem jelitowym. ENS może kontrolować zachowanie przewodu pokarmowego niezależnie od ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Wykazaliśmy nieprawidłowe funkcjonowanie ENS u myszy G93A [ 26 ]. Modulacja mikrobiomu za pomocą maślanu znacząco opóźnia wystąpienie choroby i znacząco poprawia funkcjonowanie ENS oraz siłę mięśni u myszy G93A, a także wydłuża ich życie [ 22 , 26 , 28 ].
Badanie z 2020 roku na myszach pozbawionych genu C9ORF72 wykazało, jak różna mikrobiota moduluje objawy ALS u myszy z niedoborem genu C9orf72 z trzech ośrodków hodowlanych [ 29 ]. Zmiany we względnej liczebności 62 z 301 taksonów bakteryjnych ocenianych u myszy z niedoborem genu C9orf72 hodowanych na Harvardzie i Johns Hopkins porównano z myszami z Jackson Labs i Broad, co sugeruje udział mikrobiomu jako czynnika środowiskowego w długości życia myszy z ALS. Manipulacja mikrobiomem za pomocą leczenia antybiotykami lub przeszczepu kału (FMT) zapobiegła indukcji cytokin prozapalnych i zmniejszyła inne charakterystyczne cechy stanu zapalnego, np. obecność przeciwciał autoimmunologicznych i powiększenie śledziony. Leczenie antybiotykami zmniejszyło naciekanie komórek odpornościowych do rdzenia kręgowego i aktywowało mikroglej . Jednakże zaobserwowano niespójność fenotypów transgenicznych modeli sztucznego chromosomu bakteryjnego C9orf72 (BAC) z różnych laboratoriów [ [30] , [31] , [32] ]. Jednym z wyjaśnień są czynniki środowiskowe, np. różnice w mikrobiomie w placówce [ 31 ]. Zaobserwowano zmiany zależne od wiwarium umyszy SOD1 G93A [ 12 ], co sugeruje, że połączenie czynnika genetycznego i mikrobiomu powoduje wczesną przedkliniczną dysbiozę w SLA.
Objawy żołądkowo-jelitowe mogą występować we wczesnym stadium u pacjentów z SLA [ 13 ]. Aby lepiej zrozumieć oś jelitowo-neuronową, zbadaliśmy mysi model SLA ekspresujący ludzki mutant TDP43, który wykazywał dysfunkcję jelit przed objawami nerwowo-mięśniowymi. U myszy TDP43 zaobserwowaliśmy zwiększoną ekspresję kwaśnego białka włókienkowego gleju (GFAP). Ekspresja α-aktyny mięśni gładkich (α-SMA) była również zmniejszona w jelicie myszy TDP43 [ 33 ]. Karmiliśmy myszy TDP43 (począwszy od wieku 9 tygodni) maślanem (2% w wodzie pitnej). To leczenie znacząco opóźniło wystąpienie choroby u myszy TDP43 [ 33 ]. W badaniu klinicznym o charakterze przekrojowym, wykorzystującym analizy mikrobiologiczne i komórkowe próbek kału i krwi wyizolowanych od ludzi chorych na SLA, uzyskano dowody potwierdzające przedkliniczne i kliniczne powiązanie SLA z dysbiozą jelit (np. niższymi proporcjami Prevotella spp.) i ogólnoustrojowym zakażeniem bakteryjnym [ 11 ],12, [ 27 , [34] , [35] , [36] , [37] , [38] ]. Zatem zaburzenia funkcji jelit, stan zapalny i dysbioza mogą aktywnie przyczyniać się do patogenezy SLA.
Poprzednie wysiłki skupiają się na infekcji wirusowej, która wyzwala lub przyczynia się do patogenezy ALS. Kilka wirusów, w tym enterowirusy , wirusy opryszczki i retrowirusy , zostało zbadanych w odniesieniu do ALS, ale żaden pojedynczy wirus nie został konsekwentnie powiązany jako wirus sprawczy [ 39 ]. Istnieje długa historia wykrywania elementów retrowirusowych w ALS (omówionych w Ref. [ 40 ]). Wirusowe DNA i RNA wykryto w ośrodkowym układzie nerwowym pacjentów z ALS. Rodriguez i in. wykazali, że cytoplazmatyczne dwuniciowe RNA (cdsRNA) pochodzące z ekspansji G4C2 było podwyższone w mózgach pacjentów z ALS/FTD związanym z C9ORF72 [ 41 ]. Ponadto cdsRNA, jako wyzwalacz wrodzonej odporności, indukowało sygnalizację interferonu typu I (IFN1) i śmierć komórek, co można było zmniejszyć poprzez leczenie inhibitorami JAK . Możliwe, że wirusowe kwasy nukleinowe mogą być pozostałościami po przebytych infekcjach lub być związane ze stanem zapalnym neuronów. Wirom odnosi się do zbioru wirusów zamieszkujących organizm człowieka. Wiele badań nad wiromem koncentruje się na wiromie jelitowym i jego wpływie na rozwój choroby. Badania mikrobiomu stymulują zainteresowanie wiromem w SLA, ale konkretna rola wiromu jelitowego w SLA wymaga dalszych badań.
Rola grzybów w ALS to również obszar rosnącego zainteresowania. Grzyby to zróżnicowana grupa mikroorganizmów, które mogą kolonizować różne środowiska, w tym organizm człowieka. Mykobiom (społeczność grzybów) jest coraz częściej uznawany za ważny składnik mikrobiomu, który może wpływać na zdrowie i choroby. Ludzie są stale narażeni na zarodniki grzybów zawarte w powietrzu, glebie i żywności. Przewlekła ekspozycja na niektóre gatunki grzybów lub ich produkty uboczne może wywoływać reakcje immunologiczne lub zapalne, które przyczyniają się do neurodegeneracji u podatnych osób. Wykazano, że ekspozycja na toksyny grzybicze (mykotoksyny) wywołuje objawy ALS (przegląd French i in. [ 42 ]). Jednak bezpośrednie dowody eksperymentalne łączące zakażenia grzybicze z ALS są nadal ograniczone.
Istnieje interesujący raport łączący zmniejszone bogactwo i równomierność społeczności archeonów u pacjentów z SLA [ 43 ]. Względna obfitość archeonów typu Euryarchaeota , klasy Methanobacteria i rodzaju Methanobrevibacter wykazała znaczące zwiększenie u pacjentów z SLA w porównaniu z osobami zdrowymi [ 43 ]. Badanie przeprowadzono na ośmiu pacjentach z SLA i ośmiu zdrowych osobach. Obserwację tę należy potwierdzić w większej kohorcie.
Ogólnie rzecz biorąc, zrozumienie interakcji między mikrobiomem a gospodarzem, interakcji między bakteriami, wiromem i grzybami, dysregulacji układu odpornościowego oraz neurozapalenia może dostarczyć informacji na temat SLA. Konieczne są dalsze badania epidemiologiczne i modele eksperymentalne, aby wyjaśnić przyczynową rolę poszczególnych bakterii, bakterii lub grzybów w patogenezie SLA.
Zmienione metabolity drobnoustrojów w SLA
Mikrobiom wytwarza szeroką gamę metabolitów poprzez fermentację błonnika pokarmowego i innych substratów. Jako związki chemiczne łączące mikrobiom z gospodarzem, metabolity mikroorganizmów wpływają na różne procesy fizjologiczne gospodarza, w tym na funkcje odpornościowe, metabolizm i sygnalizację neuronalną. W badaniach nad SLA, kilka metabolitów cieszy się dużym zainteresowaniem, w tym krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe , TMAO, wtórne kwasy żółciowe , neuroprzekaźniki i ich prekursory, takie jak kwas gamma-aminomasłowy (GABA) i serotonina.
Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA) to kwasy tłuszczowe zawierające mniej niż sześć atomów węgla, głównie octan, propionian i maślan. Zmiany profilu i funkcji bakterii w ALS mogą prowadzić do zaburzeń w produkcji SCFA . SCFA są znane ze swoich wielorakich funkcji, w tym przeciwzapalnych, neuroprotekcyjnych i stanowiących źródło energii dla kolonocytów [ 44 ]. Wykazano, że maślan, jeden z podstawowych SCFA, ma właściwości neuroprotekcyjne w różnych chorobach neurodegeneracyjnych . Może modulować ekspresję genów, promować funkcję mitochondriów i zmniejszać stan zapalny, co może pomóc w łagodzeniu uszkodzeń neuronów w ALS [ 26 ]. SCFA wytwarzane w okrężnicy są powiązane z metabolizmem energetycznym. Zaburzenia metabolizmu energetycznego są charakterystyczną cechą ALS [ 45 , 46 ]. Zatem u pacjentów z ALS obserwowano zmienione SCFA. Obecne publikacje dotyczą głównie maślanu sprzężonego z kationami, maślanu sodu [ 47 ] i fenobutyranu sodu (NaPB). Nasze pionierskie badania z wykorzystaniem maślanu sodu [ 26 ] zostały dobrze przyjęte przez społeczność ALS [ 48 ]: „Myszy leczone NaB (maślanem sodu [ 26 ]) lub NaPB (fenobutyranem sodu [ 49 ]) miały znacznie dłuższe opóźnienie upadku w teście rotarod. Badania te są na ogół dobrze zaprojektowane, a wyniki są powtarzane w dwóch oddzielnych grupach badaczy. Na podstawie tych badań ALS Untangled przypisuje TOE ocenę „Modele przedkliniczne” równą A”. Wpływ mikrobioty jelitowej może wyjaśnić niektóre cechy ALS, których nie można wyjaśnić wyłącznie za pomocą genetyki. Jednak badania mechanistyczne dotyczące mikrobiomu i metabolitów w leczeniu ALS są nadal bardzo ograniczone. Według naszej wiedzy, nie ma jeszcze badań opisujących rolę octanu lub propionianu w ALS.
TMAO to metabolit powstający w wyniku metabolizmu mikroflory jelitowej choliny , fosfatydylocholiny i karnityny w diecie . Podwyższone stężenie TMAO wiąże się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym i stanem zapalnym. Istnieją badania łączące TMAO z SLA [ 50 ], a zaburzenie regulacji metabolizmu TMAO może potencjalnie przyczyniać się do stanu zapalnego i neurodegeneracji w przebiegu SLA.
Kwasy żółciowe są metabolizowane przez bakterie jelitowe do wtórnych kwasów żółciowych , które mogą wywierać różny wpływ na fizjologię gospodarza, w tym metabolizm lipidów i stan zapalny. Zaburzenia metabolizmu kwasów żółciowych są powiązane z kilkomazaburzeniami neurologicznymi[ 51 ], a u pacjentów z SLA obserwowano zmiany w profilach kwasów żółciowych. Jednak dokładna rola kwasów żółciowych i ich metabolitów mikrobiologicznych w patogenezie SLA nie została jeszcze w pełni wyjaśniona. SLA jest pierwszą chorobą neurodegeneracyjną leczoną hydrofilowymi kwasami żółciowymi [ 52 ].
Maślan moduluje fizjologię gospodarza poprzez wiązanie receptorów sprzężonych z białkiem G [ 53 ]. Oprócz lokalnych korzystnych funkcji w jelitach, maślan dostaje się do krwiobiegu poprzez absorpcję okrężnicy [ [54] , [55] , [56] ], otyłość [ 53 ], różnicowanie komórek T [ 57 ] i reakcje zapalne [ 58 ] są modulowane przez SCFA. Maślan jest uważany za główne źródło energii dla kolonocytów poprzez asymilację w cyklu kwasu trikarboksylowego i jako inhibitor HDAC (deacetylazy histonowej) [ 59 ]. Donohoe Donohoe i in. [ 60 ] wykazali, że bioenergetyczne ramię maślanu wykracza poza prosty metabolizm. Maślan może zrekompensować deficyt w oddychaniu mitochondrialnym i zmniejszyć metabolizm oksydacyjny w kolonocytach wolnych od zarazków [ 60 ]. Mechanizm ten wynika z działania maślanu jako źródła energii, a nie inhibitora HDAC. Nasze badania wykazały, że zwiększenie maślanu może pomóc odwrócić patofizjologiczne zmiany w SLA. W longitudinalnym projekcie badania [ 61 ] zastosowaliśmy bezstronny globalny pomiar metabolomiczny do zbadania zmian metabolitów kałowych w mysim modelu SLA [ 26 ]. Porównaliśmy zmiany metabolitów u myszy dzikiego typu [ 62 ] i myszy SOD1 G93A leczonych mikrobiologicznym metabolitem maślanu i zaobserwowaliśmy istotne zmiany na poziomie węglowodanów, metabolizmie aminokwasów i tworzeniu gamma-glutamylowych aminokwasów. Kilka mikrobiologicznie wytwarzanych katabolitów aromatycznych aminokwasów wskazuje na zmiany w składzie i funkcji mikrobiomu wywołane maślanem. Metabolity mikrobiologiczne wpływają na układ nerwowy i funkcje komórek mięśniowych. Wiadomo, że sygnalizacja tryptofanowa reguluje zdrowie gospodarza i łączy oś jelitowo-mózgową [ 63 , 64 ]. U 13-tygodniowych myszy SOD1 G93A zaobserwowaliśmy istotne zmiany metabolitów tryptofanu: 3-indoksysiarczanu, indoliacetyloglicyny i indolepropionyloglicyny. Spadki gamma-glutamylowych aminokwasów w kale mogą wynikać z różnic w ekspresji GGT w odpowiedzi na podanie maślanu. U myszy z ALS leczenie maślanem pozwoliło na przywrócenie niektórych zdrowych metabolitów [ 61 ]. Pacjenci z ALS badali leczenie dietą wzbogaconą w aminokwasy. Przeprowadzono badanie kliniczne dotyczące tolerancji i skutecznościL -Seryna u pacjentów z SLA (NCT03580616). Nie przeprowadzono jednak badań naukowych mających na celu zrozumienie mechanizmu działania produktów wzbogaconych w aminokwasy u pacjentów z SLA.
Na podstawie naszej pracy [ 13 , 61 ] i innych [ 12 , 65 ], metabolity drobnoustrojów mają kluczowe znaczenie w postępie SLA. Jednak kliniczne zastosowania mikrobiomu i jego korzystnych metabolitów w SLA są w powijakach. Zmiany neuroaktywnych metabolitów wywołane dysbiozą mogą potencjalnie wpływać na pobudliwość neuronalną i neurotransmisję . Na przykład, dysfunkcja GABAergiczna jest powiązana z SLA (szczegóły w Tabeli 1 ). Glutamina jest prekursorem glutaminianu i odgrywa rolę w metabolizmie neuroprzekaźników. U pacjentów z SLA obserwowano podwyższone poziomy glutaminy, co prawdopodobnie odzwierciedla zmieniony metabolizm glutaminianu i cykl glutaminian-glutamina w OUN . Wiele pozostaje do zrozumienia na temat specyficznych mechanizmów, za pomocą których metabolity drobnoustrojów wpływają na postęp choroby . Niektóre metabolity są wytwarzane tylko przez drobnoustroje, ale niektóre metabolity są współdzielone lub wytwarzane zarówno przez drobnoustroje, jak i gospodarza. Wyzwaniem jest rozróżnienie tych metabolitów wytwarzanych zarówno przez gospodarza, jak i mikroorganizmy. Spożycie pokarmów, zwłaszcza niektórych rodzajów tłuszczów nasyconych i trans, wiąże się z chorobami neurodegeneracyjnymi . Konieczne będą dalsze badania, w tym badania z wykorzystaniem modeli zwierzęcych i kohort ludzkich, aby wyjaśnić złożoną interakcję między mikroflorą jelitową a metabolitami w SLA.
Tabela 1. ALS i kwas γ-aminomasłowy (GABA).