https://jmhg.springeropen.com/articles/ ... 20-00114-z
Low iron mitigates viral survival: insights from evolution, genetics, and pandemics—a review of current hypothesis
Rahma Menshawey, Esraa Menshawey, Ayman H. K. Alserr & Antoine Fakhry Abdelmassih
Egyptian Journal of Medical Human Genetics volume 21, Article number: 75 (2020)
Abstrakt
Po ponownym zbadaniu naszej historii ludzkości, perspektyw ewolucyjnych i genetyki, wydaje się, że przeważający fenotyp niedoboru żelaza wyewoluował, aby chronić ludzkość przed wyginięciem.
W tym przeglądzie podsumowujemy ewolucyjne i genetyczne perspektywy,
wskazując na hipotezę, że niski poziom żelaza łagodzi infekcję. Obecność infekcji sprzyja tworzeniu alleli oporności i istnieją pewne ewolucyjne i genetyczne wskazówki, które sugerują obecność fenotypu niedoboru żelaza, który mógł rozwinąć się w celu ochrony przed infekcją. Przykłady obejmują względny niedobór genów przeładowania żelazem, biorąc pod uwagę zasadniczą rolę żelaza, a także utrzymujący się niedobór żelaza wśród populacji pomimo wysiłków zdrowia publicznego w celu jego leczenia. Dodatkowe badanie obszarów geograficznych z poważnym niedoborem żelaza w warunkach pandemii, w tym H1N1, SARS i COVID-19, ujawnia, że
obszary o wyższym występowaniu niedoboru żelaza są mniej dotknięte. Wirusy RNA mają kilka ewolucyjnych adaptacji, które sugerują ich bezwzględne zapotrzebowanie na żelazo i zależność ta może być wykorzystana podczas leczenia.
Wniosek
Wirusy RNA stanowią wyjątkowe wyzwanie dla nowoczesnej opieki zdrowotnej, ponieważ rocznie odkrywane są średnio 2-3 nowe patogeny. Ich nadrzędne zapotrzebowanie na żelazo, wraz z ewolucyjnymi i genetycznymi przystosowaniami człowieka, które sprzyjały fenotypowi niedoboru żelaza, ostatecznie sugerują potencjalną potrzebę kontroli żelaza w tych infekcjach.
[...]
Choroba koronawirusa 2019 (COVID-19) to infekcja wirusowa wywołana nowo odkrytym zespołem ciężkiej ostrej niewydolności oddechowej Coronavirus 2 (SARS-Cov-2). Po raz pierwszy odkryto go w mieście Wuhan w Chinach w grudniu 2019 r., A do 11 marca 2020 r. Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) ogłosiła go jako globalny stan zagrożenia zdrowia [1].
Ostatnie odkrycia i dane laboratoryjne sugerują, że COVID-19 mieści się w spektrum zespołów hiperferrytinemii, biorąc pod uwagę wspólne objawy zespołu aktywacji makrofagów (MAS), dysfunkcji wielonarządowej (MOD) i wstrząsu septycznego [2]. Natura tego wirusa kwasu rybonukleinowego (RNA), wraz z objawami hiperferrytinemii [3], może być odpowiedzialna za wynikający z tego wzrost wewnątrzkomórkowego żelaza, które jest głównym wyzwalaczem ferroptozy w komórkach. Odkrycia te sugerują podstawową rolę żelaza w patogenezie COVID-19.
Rozwój naszej cywilizacji mógł zwiększyć nasze ryzyko infekcji i chorób, a także podkreślić naszą zdolność do przetrwania. Przeludnienie, udomowienie zwierząt i rewolucja agrarna mogły odegrać rolę w rozwoju dominującego fenotypu ochronnego niedoboru żelaza, który mógł zwiększyć naszą odporność jako gatunku na ostre infekcje i epidemie [4]. W tym przeglądzie, wykorzystując spostrzeżenia z ewolucji i genetyki, podsumowujemy hipotezę, że
niski poziom żelaza może złagodzić infekcję, a także potencjalne korzyści kontroli żelaza w przypadku infekcji, takich jak obecna pandemia.
Tekst główny
1. Żelazo, niedobór żelaza, anemia i infekcja
ja. Rola żelaza w infekcjach
Żelazo jest istotnym pierwiastkiem wymaganym w procesach wewnętrznych i operacjach komórkowych prawie wszystkich organizmów wielokomórkowych [5]. Wyjątkowo
bakterie, grzyby i niektóre wirusy opracowały metody ekstrakcji żelaza z żywicieli [6].
Niektóre wirusy infekują komórki pozyskujące żelazo, wiążąc się z receptorem transferyny typu 1, podczas gdy inne wirusy atakują geny białka ludzkiego homeostatycznego regulatora żelaza (HFE) i hepcydyny, a celem końcowym jest wywołanie przeciążenia żelazem na poziomie komórkowym, aby promować ich przetrwanie i replikację [7]. Na przykład cytomegalowirus (CMV) zakłóca działanie białek klasy I głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC), powodując proteosomalną degradację HFE, odwracając efekt hepcydyny polegający na zmniejszaniu wychwytu żelaza przez komórki, co pozwala na przeładowanie żelazem komórek, które infekują [8] .
W badaniu dotyczącym korelacji między poziomem żelaza a wiremią Chang i wsp. stwierdzili, że w komórkach z niedoborem żelaza występuje zmniejszona wirulencja [9].
Następnie wykazano, że chelatacja żelaza jest korzystna dla gospodarza poprzez zmniejszenie ilości wirusowych kwasów nukleinowych i białek, co z kolei zmniejsza replikację i uwalnianie wirusa. Dodatkowo, niski poziom żelaza może regulować w dół ekspresję cząsteczek adhezyjnych wymaganych do przyłączenia wirusa i internalizacji [9,10,11]. Warto zauważyć, że spożycie żelaza przekraczające zapotrzebowanie organizmu może sprzyjać proliferacji patogenów, podczas gdy niektóre dowody sugerują, że stan hipoferremii może działać ochronnie na obszarach endemicznych. Ograniczenie spożycia żelaza w diecie może chronić przed infekcją w warunkach wysokiej transmisji lub zachorowalności [12]. Jedno z badań sugeruje, że profilaktyczna codzienna suplementacja żelaza i kwasu foliowego, z cynkiem lub bez, nie wykazała istotne różnice w częstości występowania infekcji dróg oddechowych, czerwonki lub biegunki. Co ciekawe, w badaniu tym pierwotnie postawiono hipotezę, że suplementacja żelaza zmniejszy ryzyko zgonu w kohorcie nepalskich dzieci z niedokrwistością z niedoboru żelaza, ale wskaźniki śmiertelności i zachorowalności nie różniły się między grupami leczonymi i placebo [13]. Badanie to sugeruje, że współistnienie zaburzeń związanych z niedożywieniem (tj. Niedożywieniem energetycznym białka) ogranicza skuteczność terapii żelazem w przypadku niedokrwistości z niedoboru żelaza (IDA), podczas gdy inne badania sugerują, że oporność na suplementację żelaza w przypadku niedokrwistości może wynikać z różnic genetycznych. Kontrolując obecność chorób przewlekłych i zaburzeń wchłaniania u pacjentów z IDA, analiza wykazała, że obecność wariantów genetycznych (T495M i P555S) jest odpowiedzialna za brak odpowiedzi na pozajelitową terapię żelazem [14, 15]. Z drugiej strony, na odporność komórkową wpływa niedobór żelaza, jak wykazali Das i wsp. którzy stwierdzili, że pacjenci z IDA mieli znacząco niższy poziom limfocytów T CD4 + (P <0,05), jak również zmniejszający się stosunek komórek CD4 do CD8. Odporność komórkowa (CMI) uległa poprawie dzięki suplementacji żelaza przez 3 miesiące [16]. Celem pozostaje znalezienie optymalnego poziomu żelaza w przypadku zakażenia [17] i znalezienie punktu kompromisowego między jego wpływem na odporność w przypadku zakażenia. Jak sugerują Wander i wsp., Będzie istniał kompromis między wpływem hipoferremii na CMI a potrzebą przeciwdziałania niektórym infekcjom i lokalną ekologią choroby [12].
ii. Niedokrwistość z niedoboru żelaza, kobiety i zakażenie COVID-19
IDA to rodzaj anemii definiowany jako niewystarczające natlenienie tkanek spowodowane nieprawidłowymi krwinkami czerwonymi w wyniku deficytu żelaza, który jest powszechny na całym świecie. Kobiety częściej chorują z powodu przewlekłej utraty krwi podczas menstruacji i ciąży [18]. Według WHO globalne rozpowszechnienie anemii wśród kobiet niebędących w ciąży w wieku rozrodczym (WRA) wynosi 30,2% (95% CI 28,7–31,6) / 468 milionów (95% CI 446–491). Z liczby osób dotkniętych anemią na całym świecie, 29% to nieciężarne WRA, podczas gdy 16% dotkniętych to mężczyźni. Najwyższą chorobowość stwierdzono w Afryce (47,5%) i Azji Południowo-Wschodniej (45,7%), a najniższą w obu Amerykach (17,8%) [19, 20].
Badania sugerują, że terapia żelazem nasila wiele mikroorganizmów wewnątrzkomórkowych, takich jak plazmodia i prątki; podczas gdy wydaje się, że u pacjentów z IDA występuje zmniejszona podatność na choroby związane z malarią [21, 22], ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) [23, 24] i gruźlicą (TB) [25, 26]. Doustna suplementacja żelaza wiąże się ze zwiększonym ryzykiem infekcji i chorobowości. W rzeczywistości leczenie niedokrwistości na obszarach endemicznych malarii nie jest zalecane bez profilaktyki malarii [24, 27]. Należy znaleźć odpowiednią równowagę między dawką a czasem interwencji na obszarach z endemiczną chorobą zakaźną [28]. Biorąc pod uwagę, że IDA ma większą częstość występowania wśród kobiet na całym świecie, niedobór ten może mieć potencjalny czynnik ochronny dla kobiet w przypadku zakażenia COVID-19.
Dane pacjentów z COVID-19 sugerują zmniejszone ryzyko infekcji i mniejsze ryzyko złego wyniku (przyjęcie na oddział intensywnej terapii (OIT) lub śmiertelność) u kobiet [29,30,31]. Sharma i in. przedstawili różnice w śmiertelności między płciami podczas pandemii COVID-19 i doszli do wniosku, że mężczyźni byli bardziej narażeni na ciężką chorobę i mieli wyższy współczynnik umieralności i śmiertelności przypadków w porównaniu z kobietami [32].
Raporty z Włoch wykazały wyższe wskaźniki umieralności mężczyzn w porównaniu z kobietami we wszystkich grupach wiekowych, przy współczynniku umieralności mężczyzn do kobiet wynoszącym 80–20% [33]. Co więcej, SARS-COV, a także Middle Eastern Respiratory Syndrome (MERS) -COV dotyczyły również większej liczby mężczyzn niż kobiet [34]. Wydaje się, że śmiertelność jest związana z obecnością czynników ryzyka, w tym chorób układu krążenia, które częściej występują u mężczyzn. Uważa się, że kobiety są lepiej chronione niż mężczyźni ze względu na rolę estrogenu i chromosomu X w układzie odpornościowym, a także społeczne różnice w zachowaniu między mężczyznami i kobietami, które sprzyjają ogólnemu zdrowiu kobiet, takie jak chęć szukania opieki profilaktycznej [32] , 35].
W Chinach poczyniono interesującą obserwację, że u ciężarnych samic nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka wystąpienia COVID-19. W innym badaniu 92% miało łagodną chorobę, a tylko 8% (9 pacjentów) miało ciężką hipoksemię. Ponadto z 9 pacjentek z ciężką postacią choroby u 6 rozwinęło się to dopiero po porodzie [36]. Ta obserwacja uzasadnia bardziej rzetelne badania. Zmniejszona dostępność żelaza u ciężarnych samic może działać ochronnie. Częstość występowania niedokrwistości u ciężarnych kobiet może wahać się od 35–75% w krajach rozwijających się do 18% w krajach rozwiniętych [37, 38]. Podczas rozwoju płodu żelazo przemieszczane z matki do płodu może skutkować IDA, co może być przyczyną
czynnik protekcyjny dla ciężarnych kobiet w kontekście COVID-19.
Samo łożysko zatrzymuje około 90 mg żelaza na swoje własne funkcje, a także przesuwa 270 mg żelaza do płodu przez cały drugi i trzeci trymestr [39, 40].
Na ryc. 1 i 2, określiliśmy występowanie IDA na całym świecie u kobiet w wieku rozrodczym (WRA), za które uważa się wszystkie kobiety w wieku rozrodczym w wieku od 15 do 49 lat (od pierwszej miesiączki do menopauzy) (dane z WHO ankieta), a także wskaźnik śmiertelności (CFR) zakażenia COVID-19 (na podstawie danych pobranych 2 czerwca 2020 r.) na całym świecie.
Od razu można dostrzec ostre i interesujące kontrasty. Zdecydowana większość Afryki Subsaharyjskiej (SSA), która składa się ze wszystkich krajów afrykańskich położonych na południe od Sahary, zgłasza CFR <5%, przy czym występuje najwyższe znane rozpowszechnienie IDA. Ciekawe zestawienia można zaobserwować w krajach sąsiednich, na przykład częstość występowania IDA w Papui-Nowej Gwinei> 40% w porównaniu z Indonezją CFR> 5%, główna dolegliwość Ameryki Południowej z CFR> 5% z wyjątkiem Peru i Gujany, które mają znaczną częstość występowania IDA > 40%, a najwyższe stężenie krajów z CFR> 10% w krajach europejskich z ogólnie łagodną prewalencją IDA, a kontrast ten obserwuje się również w Ameryce i Kanadzie. Obserwacje te sugerują potencjalny związek między częstością występowania IDA a CFR, który wymaga więcej dowodów, aby to udowodnić. Co ciekawe, kraje o najwyższym rozpowszechnieniu IDA wydają się być bardziej chronione, co sugeruje, że IDA działa poprzez swego rodzaju „odporność stadną”, aby chronić obszary endemiczne przed ostrą infekcją, co może również wyjaśniać, dlaczego odnotowuje się niższe wskaźniki zakażeń i śmiertelności obszary takie jak SSA.